Forschung der iPATH.Berlin

Im Fokus der Forschungsthemen der iPATH.Berlin steht unter anderem das intestinale Immunsystem.

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Wissenschaftliche Arbeit beruht auf Grundprinzipien

Allen voran steht die Ehrlichkeit gegenüber sich selbst und anderen. Sie ist zugleich ethische Norm und Grundlage wissenschaftlicher Professionalität, d.h. Guter Wissenschaftlicher Praxis. Die iPATH.Berlin forscht nach den  Grundsätzen Guter Wissenschaftlicher Praxis.

 

 

TRR241 "Immun-epitheliale Kommunikation bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen", INF-Projekt "IBDome"

Das INF-Projekt ist zentraler Bestandteil des TRR241, da es eine unersetzliche Schnittstelle zwischen (immun)biologischen und klinischen Informationen bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) darstellt. Im INF-Projekt wird eine integrierte Plattform entwickelt, die es erlaubt, umfassende omic-Datensätze von CED-Patienten mit deren klinischem Status zu verbinden: das IBDome. So wird das IBDome nicht nur die translationale Forschungsaktivität innerhalb dieses Transregios unterstützen und fördern, sondern erlaubt auch die konzeptionelle Integration der klinischen Auswirkungen auf den analysierten Dialog zwischen Immun- und Epithelzellen bei CED. Das Datenmanagement erfolgt hierbei gemäß den EU-Richtlinien (DSGVO) und der Guten wissenschaftlichen Praxis.
Das IBDome wird schrittweise aufgefüllt: Zunächst werden die bereits existierenden Gewebebanken in Erlangen und Berlin synchronisiert und standardisiert (Organisation und Datensammlung). Prospektive wird dies auf das Sammeln von Geweben ausgweitet (Blut, Stuhl, Biopsie, Resektat). Nachfolgend werden an einer ausgewählten Kohorte (terminale Ileitis) erste deep profiling-Datensätze unter Verwendung von cutting edge-Techniken erhoben und mit Kontrollen verglichen. Diese erste Kohorte besteht aus Morbus Crohn-Patienten mit aktiver und nicht-aktiver Entzündung im terminalen Ileum. Die erhobenen Daten bestehen aus biomedizinischen Informationen aus umfassenden molekularen Untersuchungen intestinaler Gewebe, des peripheren Blutes und des Stuhls. Angewendet werden RNA-Sequenzierung, Exom-Sequenzierung, 16s Mikrobiom-Sequenzierung, Massenzytometrie (CyTOF) und Histopathologie. Die vernetzten biomolekularen, bildgebenden und klinischen Daten werden über ein web-basiertes Frontend allen Wissenschaftlern des Transregios zur Verfügung gestellt. Dies ermöglicht weitere Analysen der Daten und die Generierung neuer Hypothesen. Im Verlauf des Projektes soll das IBDome zu einer Referenzdatenbank für CED ausgebaut werden. Diese Datenbank würde mit einer großen Zahl von Patientenproben angereichert werden, die sowohl in der Tiefe als auch in der Breite analysiert würden. Folglich stellt das IBDome nicht nur eine zentrale Quelle für den TRR 241, sondern auch für die gesamte Forschungsgemeinschaft und stärkt hierüber translationale Forschung und ermöglicht neuartige Einblicke in die Pathogenese der CED, die letztendlich die Entdeckung neuer Therapieansätze zur Folge haben könnte.

 

 

SFB1340 "Matrix-in-Vision", TP B06 "Entzündliche Aktivität und targeting der Extrazellulärmatrix bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen"

Colitis ulcerosa und Morbus Crohn sind die Hauptformen chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen. Eine optimale Behandlung dieser Erkrankungen benötigt eine sichere Diagnose und Verlaufskontrolle. Gerade beim Morbus Crohn stellt die Magnetresonanztomographie (MRT) das heutige Mittel der Wahl dar, da sie Informationen über extraluminale Komplikationen und extraintestinale Manifestationen liefert. Komplikationen wie Fibrose, Narbenbildung und Stenose werden durch eine massive Umbildung der Extrazellulärmatrix verursacht. Diese Veränderungen rechtzeitig zu erkennen, bleibt weiterhin anspruchsvoll. Eine frühe Vorhersage dieser schädlichen Akkumulation der Extrazellulärmatrix würde nicht nur eine verbesserte Überwachung des Krankheitsverlaufs ermöglichen, sondern auch die Entwicklung von Strategien für eine personalisierte Behandlung.
Daher wird das TP B06 neuartige Stragien entwickeln, um die Extrazellulärmatrix als integralen Teil der Mikroumgebung von Immunzellen in intestinalen Entzündungen zu adressieren. Die Extrazellulärmatrix umgibt nicht nur die Immunzellen, sondern beeinflusst diese auch (und umgekehrt).
Um die Effekte der Immunzellen auf die Umbildung der Extrazellulärmatrix im Morbus Crohn zu untersuchen, wird das TP B06 in vivo zugängliche GlucosaminoglyKane (GAG) innerhalb der Extrazellulärmatrix untersuchen. Diese GAG zeichnen Prozesse in der intestinalen Entzündung und in der Umbildung der Extrazellulärmatrix aus. Die in vivo-Bildgebung von Mausmodellen in Kombination mit der Endoskopie und Histologie in Maus und Mensch wird verschiedene Zusammensetzungs- und Verteilungsmuster der GAG in intestinalen Entzündungen aufdecken sowie die Akkumulation von Extrazellulärmatrix. Langfristig werden auf GAG-bezogene Kriterien die Entwicklung nicht-invasiver Verfahren zur Vorhersage von Komplikationen bei Morbus Crohn unterstützen sowie Behandlungsmöglichkeiten bieten, die schädliche Extrazellulärmatrix angreifen und somit eine Rationale für die individuelle Behandlung bieten. Unter Verwendung relevanter Mausmodelle intestinaler Entzündung im Vergleich zur menschlichen Erkrankung wird das TP B06 folgendes Programm bearbeiten:
1.    Charakterisierung der Verteilungsmuster von VSOP in vivo im gesunden Darm für die Korrelation der lokalen Verteilung von GAG und Immunzellen.
2.    Bestätigung der GAG-spezifischen Bindung von VSOP in intestinalen Geweben ex vivo.
3.    Systematischer Vergleich der VSOP-Bindung mit der GAG-Zusammensetzung in vivo in entzündeten und nicht-entzündeten Geweben unter Verwendung von Mausmodellen intestinaler Entzündung.
4.    Korrelation intestinaler GAG und Immunzellverteilung mit dem klinischen Krankheitsstatus in situ bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen.
5.    Analyse der entzündungsabhängigen Zusammensetzung der GAG in der intestinalen Extrazellulärmatrix in situ.

Veröffentlichungen

Seit dem Beginn des zentralisierten Services im Jahr 2003 ist die immunpathologische Expertise des Teams der iPATH.Berlin in über 200 Veröffentlichungen eingeflossen

Kooperationen

Auch auf der Ebene experimenteller Modelle verbindet die Immunpathologie alle medizinischen Fächer. Das spiegelt sich in zahlreichen Kooperationen wider.

Kooperationspartner

In Berlin

PD Dr. Anton Aebischer (Robert-Koch-Institut)

PD Dr. Tobias Alexander (Charité, Hämatologie)

Prof. Dr. Stefan Bereswill (Charité, Mikrobiologie)

Prof. Dr. Thomas Blankenstein (Max-Delbrück-Center für Molekulare Medizin; MDC)

Dr. Hyun-Dong Chang (Deutsches Rheuma-Forschungszentrum; DRFZ)

Prof. Dr. Thomas Dörner (Charité, Rheumatologie)

Prof. Dr. Alf Hamann (DRFZ)

Prof. Dr. Susanne Hartmann (Freie Universität Berlin, Veterinärmedizin)

Dr. Dr. Ahmed N. Hegazy (Cambridge, Großbritannien)

PD Dr. Markus Heimesaat (Charité, Mikrobiologie)

PD Dr. Uta E. Höpken (MDC)

Prof Dr. Stefan H. E. Kaufmann (Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie; MPI-IP)

Dr. Eva Koziolek (BERIC - Berlin Experimental Radionuclide Imaging Center)

Dr. Andrej Kruglov (DRFZ)

Dr. Désirée Kunkel (BCRT, Core Unit Flow Cytometry & Mass Cytometry)

Prof. Dr. Achim Leutz (MDC, Zelldifferenzierung und Tumorigenese)

Prof. Dr. Christoph Loddenkemper (Pathotres)

Prof. Dr. Max Löhning (Charité/DRFZ)

Dr. Mir-Farsin Mashregi (DRFZ)

Prof. Dr. Thomas F. Meyer (MPI-IB)

Prof. Dr. Sergei Nedospasow (DRFZ)

Dr. Verena Moos

Prof. Dr. Andreas Radbruch (DRFZ)

Prof. Dr. Chiara Romagnani (Charité/DRFZ)

Prof. Dr. Birgit Sawitzki (Charité, Immunologie)

Prof. Dr. Alexander Scheffold (Charité/DRFZ)

Prof. Dr. Dr. Thomas Schneider

Prof. Dr. Eckart Schott (Charité, Hepatologie)

Prof. Dr. Jörg-Dieter Schulzke (Charité, Klinische Physiologie)

Prof. Dr. Britta Siegmund (Charité, Gastroenterologie)

PD Dr. Uta Syrbe (Charité/DRFZ)

Prof. Dr. Margitta Worm (Charité, Allergologie)

Außerhalb von Berlin

PD Dr. Minka Breloer (Hamburg)

Prof. Dr. Simon Fillatreau (Paris, Frankreich)

Prof. Dr. Jens Geginat (Mailand, Italien)

Dr. Marco Gerling (Stockholm, Schweden)

Prof. Dr. Zhihai Qin (Beijing, China)

Prof. Dr. Thomas Schüler (Magdeburg)

Prof. Dr. Tim Sparwasser (Hannover)

Dr. Jörg Stange (Cambridge, Großbritannien)

Prof. Dr. Ulrich Steinhoff (Marburg)

Publikationen

Sie finden hier jeweils fünf ausgewählte Publikationen pro Jahr seit dem Jahr 2012.
Alle mehr als 100 Veröffentlichungen finden sie bei PubMed unter "Kühl AA" oder "Kühl A" oder "Kuehl AA" und "Erben U".

2017

Kenngott EE, Pfeil J, Hoffmann U, Lauer U, Kühl AA, Rigby A, Pernthaner A, Hamann A. Facilitated Peptide Transport via the Mucosal Epithelium: Impact on Tolerance Induction. Frontiers in Immunology; 8, 2017. [doi: 10.3389/fimmu.2017.00216]

West NR, Hegazy AN, Owens BM, Bullers SJ, Linggi B, Buonocore S, Coccia M, Görtz D, This S, Stockenhuber K, Pott J, Friedrich M, Ryzhakov G, Baribaud F, Brodmerkel C, Cieluch C, Rahman N, Müller-Newen G, Owens RJ, Kühl AA, Maloy KJ, Plevy SE, Oxford IBD Cohort Investigators, Keshav S, Travis SPL, Powrie F. Oncostatin M drives intestinal inflammation and predicts response to tumor necrosis factor-neutralizing therapy in patients with inflammatory bowel disease. Nat Med.; 23(5): 579-589, 2017. [doi: 10.1038/nm.4307]

Steinfelder S, Rausch S, Michael D, Kühl AA, Hartmann S. Intestinal helminth infection induces highly functional resident memory CD4+ T cells in mice. Eur J Immunol.;47(2):353-363, 2017. [doi: 10.1002/eji.201646575]

Zimmermann J, Durek P, Kühl AA, Schattenberg F, Maschmeyer P, Siracusa F, Lehmann K, Westendorf K, Weber M, Riedel R, Müller S, Radbruch A, Chang H-D. The intestinal microbiota determines the colitis-inducing potential of T-bet-deficient Th cells in mice. Eur J Immunol; 2017. [doi: 10.1002/eji.201747100]

Beigier-Bompadre M, Montagna GN, Kühl AA, Lozza L, Weiner J 3rd, Kupz A, Vogelzang A, Mollenkopf HJ, Löwe D, Bandermann S, Dorhoi A, Brinkmann V, Matuschewski K, Kaufmann SHE. Mycobacterium tuberculosis infection modulates adipose tissue biology. PLoS Pathog. 2017 Oct 17;13(10):e1006676. [doi: 10.1371/journal.ppat.1006676]

2016

Reitz M, Brunn ML, Rodewald HR, Feyerabend TB, Roers A, Dudeck A, Voehringer D, Jönsson F, Kühl AA, Breloer M. Mucosal mast cells are indispensable for the timely termination of Strongyloides ratti infection. Mucosal Immunol. 2016; Jul 6. doi: 10.1038/mi.2016.56. [Epub ahead of print]

Kieback E, Hilgenberg E, Stervbo U, Lampropoulou V, Shen P, Bunse M, Jaimes Y, Boudinot P, Radbruch A, Klemm U, Kühl AA, Liblau R, Hoevelmeyer N, Anderton SM, Uckert W, Fillatreau S. Thymus-Derived Regulatory T Cells Are Positively Selected on Natural Self-Antigen through Cognate Interactions of High Functional Avidity. Immunity. 2016; 44:1114-26. doi: 10.1016/j.immuni.2016.04.018. 

Kühl AA, Erben U, Cieluch C, Spieckermann S, Gröne J, Lohneis P, Pape UF, Arsenic R, Utku N. Tissue-infiltrating plasma cells are an important source of carboxylesterase 2 contributing to the therapeutic efficacy of prodrugs. Cancer Lett. 2016; 378:51-8. doi: 10.1016/j.canlet.2016.04.041.

Xu X, Meng Q, Erben U, Wang P, Glauben R, Kühl AA, Wu H, Ma CW, Hu M, Wang Y, Sun W, Jia J, Wu X, Chen W, Siegmund B, Qin Z. Myeloid-derived suppressor cells promote B-cell production of IgA in a TNFR2-dependent manner. Cell Mol Immunol. 2016; May 2. doi: 10.1038/cmi.2015.103. [Epub ahead of print]

Zimmermann J, Kühl AA, Weber M, Grün JR, Löffler J, Haftmann C, Riedel R, Maschmeyer P, Lehmann K, Westendorf K, Mashreghi MF, Löhning M, Mack M, Radbruch A, Chang HD. T-bet expression by Th cells promotes type 1 inflammation but is dispensable for colitis. Mucosal Immunol. 2016; Feb 17. doi: 10.1038/mi.2016.5. [Epub ahead of print]

2015

Annemann M, Wang Z, Plaza-Sirvent C, Glauben R, Schuster M, Ewald Sander F, Mamareli P, Kühl AA, Siegmund B, Lochner M, Schmitz I. IκBNS regulates murine Th17 differentiation during gut inflammation and infection. J Immunol. 2015; 194:2888-98. doi: 10.4049/jimmunol.1401964.

Muñoz M, Eidenschenk C, Ota N, Wong K, Lohmann U, Kühl AA, Wang X, Manzanillo P, Li Y, Rutz S, Zheng Y, Diehl L, Kayagaki N, van Lookeren-Campagne M, Liesenfeld O, Heimesaat M, Ouyang W. Interleukin-22 induces interleukin-18 expression from epithelial cells during intestinal infection. Immunity. 2015; 42:321-31. doi: 10.1016/j.immuni.2015.01.011.

Erben U, Pawlowski NN, Doerfel K, Loddenkemper C, Hoffmann JC, Siegmund B, Kühl AA. Targeting human CD2 by the monoclonal antibody CB.219 reduces intestinal inflammation in a humanized transfer colitis model. Clin Immunol. 2015; 157:16-25. doi: 10.1016/j.clim.2015.01.004.

Ziegler T, Rausch S, Steinfelder S, Klotz C, Hepworth MR, Kühl AA, Burda PC, Lucius R, Hartmann S. A novel regulatory macrophage induced by a helminth molecule instructs IL-10 in CD4+ T cells and protects against mucosal inflammation. J Immunol. 2015; 194:1555-64. doi: 10.4049/jimmunol.1401217.

Mei HE, Wirries I, Frölich D, Brisslert M, Giesecke C, Grün JR, Alexander T, Schmidt S, Luda K, Kühl AA, Engelmann R, Dürr M, Scheel T, Bokarewa M, Perka C, Radbruch A, Dörner T. A unique population of IgG-expressing plasma cells lacking CD19 is enriched in human bone marrow. Blood. 2015; 125:1739-48. doi: 10.1182/blood-2014-02-555169.

2014

Duque-Correa MA, Kühl AA, Rodriguez PC, Zedler U, Schommer-Leitner S, Rao M, Weiner J 3rd, Hurwitz R, Qualls JE, Kosmiadi GA, Murray PJ, Kaufmann SH, Reece ST. Macrophage arginase-1 controls bacterial growth and pathology in hypoxic tuberculosis granulomas. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014; 111:E4024-32. doi: 10.1073/pnas.1408839111.

Erben U, Loddenkemper C, Doerfel K, Spieckermann S, Haller D, Heimesaat MM, Zeitz M, Siegmund B, Kühl AA. A guide to histomorphological evaluation of intestinal inflammation in mouse models. Int J Clin Exp Pathol. 2014; 7:4557-76. eCollection 2014.

Neumann C, Heinrich F, Neumann K, Junghans V, Mashreghi MF, Ahlers J, Janke M, Rudolph C, Mockel-Tenbrinck N, Kühl AA, Heimesaat MM, Esser C, Im SH, Radbruch A, Rutz S, Scheffold A. Role of Blimp-1 in programing Th effector cells into IL-10 producers. J Exp Med. 2014; 211:1807-19. doi: 10.1084/jem.20131548.

Okhrimenko A, Grün JR, Westendorf K, Fang Z, Reinke S, von Roth P, Wassilew G, Kühl AA, Kudernatsch R, Demski S, Scheibenbogen C, Tokoyoda K, McGrath MA, Raftery MJ, Schönrich G, Serra A, Chang HD, Radbruch A, Dong J. Human memory T cells from the bone marrow are resting and maintain long-lasting systemic memory. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014; 111:9229-34. doi: 10.1073/pnas.1318731111.

Shen P, Roch T, Lampropoulou V, O'Connor RA, Stervbo U, Hilgenberg E, Ries S, Dang VD, Jaimes Y, Daridon C, Li R, Jouneau L, Boudinot P, Wilantri S, Sakwa I, Miyazaki Y, Leech MD, McPherson RC, Wirtz S, Neurath M, Hoehlig K, Meinl E, Grützkau A, Grün JR, Horn K, Kühl AA, Dörner T, Bar-Or A, Kaufmann SH, Anderton SM, Fillatreau S. IL-35-producing B cells are critical regulators of immunity during autoimmune and infectious diseases. Nature. 2014; 507:366-70. doi: 10.1038/nature12979.

2013

Schuster M, Glauben R, Plaza-Sirvent C, Schreiber L, Annemann M, Floess S, Kühl AA, Clayton LK, Sparwasser T, Schulze-Osthoff K, Pfeffer K, Huehn J, Siegmund B, Schmitz I. IκB(NS) protein mediates regulatory T cell development via induction of the Foxp3 transcription factor. Immunity. 2012; 37:998-1008. doi: 10.1016/j.immuni.2012.08.023.

Kredel LI, Batra A, Stroh T, Kühl AA, Zeitz M, Erben U, Siegmund B. Adipokines from local fat cells shape the macrophage compartment of the creeping fat in Crohn's disease. Gut. 2013; 62:852-62. doi: 10.1136/gutjnl-2011-301424.

Peine M, Rausch S, Helmstetter C, Fröhlich A, Hegazy AN, Kühl AA, Grevelding CG, Höfer T, Hartmann S, Löhning M. Stable T-bet(+)GATA-3(+) Th1/Th2 Hybrid cells arise in vivo, can develop directly from naive precursors, and limit immunopathologic inflammation. PLoS Biol. 2013; 11:e1001633. doi: 10.1371/journal.pbio.1001633.

Wang C, Xiao M, Liu X, Ni C, Liu J, Erben U, Qin Z. IFN-γ-mediated downregulation of LXA4 is necessary for the maintenance of nonresolving inflammation and papilloma persistence. Cancer Res. 2013; 73:1742-51. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2801.

Listopad JJ, Kammertoens T, Anders K, Silkenstedt B, Willimsky G, Schmidt K, Kuehl AA, Loddenkemper C, Blankenstein T. Fas expression by tumor stroma is required for cancer eradication. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013; 110:2276-81. doi: 10.1073/pnas.1218295110.

2012

Schuster M, Glauben R, Plaza-Sirvent C, Schreiber L, Annemann M, Floess S, Kühl AA, Clayton LK, Sparwasser T, Schulze-Osthoff K, Pfeffer K, Huehn J, Siegmund B, Schmitz I. IκB(NS) protein mediates regulatory T cell development via induction of the Foxp3 transcription factor. Immunity. 2012; 3:998-1008. doi: 10.1016/j.immuni.2012.08.023.

Daridon C, Loddenkemper C, Spieckermann S, Kühl AA, Salama A, Burmester GR, Lipsky PE, Dörner T. Splenic proliferative lymphoid nodules distinct from germinal centers are sites of autoantigen stimulation in immune thrombocytopenia. Blood. 2012; 120:5021-31. doi: 10.1182/blood-2012-04-424648.

Herda S, Raczkowski F, Mittrücker HW, Willimsky G, Gerlach K, Kühl AA, Breiderhoff T, Willnow TE, Dörken B, Höpken UE, Rehm A. The sorting receptor Sortilin exhibits a dual function in exocytic trafficking of interferon-γ and granzyme A in T cells. Immunity. 2012; 37:854-66. doi: 10.1016/j.immuni.2012.07.012.

Zhao X, Rong L, Zhao X, Li X, Liu X, Deng J, Wu H, Xu X, Erben U, Wu P, Syrbe U, Sieper J, Qin Z. TNF signaling drives myeloid-derived suppressor cell accumulation. J Clin Invest. 2012; 122:4094-104. doi: 10.1172/JCI64115.

Heimesaat MM, Heilmann K, Kühl AA, Erben U, Rühl M, Fischer A, Farndale RW, Bereswill S, Göbel UB, Zeitz M, Somasundaram R, Freise C. The synthetic hydroxyproline-containing collagen analogue (Gly-Pro-Hyp)10 ameliorates acute DSS colitis. Eur J Microbiol Immunol (Bp).; 2012 2:192-200. doi: 10.1556/EuJMI.2.2012.3.4. 

Forschungsdatenbank

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